Раковый белок, который убивал людей 40 лет и считался неуязвимым, наконец заблокирован

В онкологии есть несколько белков, которые десятилетиями считались почти недоступными для лекарств. Они запускают рост опухолей, помогают раку распространяться и встречаются сразу во многих видах болезни. Если заблокировать один такой белок, можно получить препарат против целой группы опухолей. Но на практике эти мишени оказались очень сложными.

Главная проблема связана с формой белков. Многие лекарства работают только тогда, когда на поверхности белка есть подходящий участок для связывания: углубление, щель или выступ. У RAS, p53 и MYC таких мест почти нет. Небольшим молекулам трудно прочно присоединиться к их поверхности, поэтому эти белки долго считали недоступными для терапии.

Сейчас ситуация начинает меняться. Самый интересный пример - экспериментальный препарат дараксонрасиб, который испытывают при распространенном раке поджелудочной железы. В крупном клиническом исследовании он почти вдвое увеличил медианную выживаемость по сравнению с химиотерапией и вызвал меньше тяжелых побочных эффектов. О полном излечении речь не идет, но для опухоли с крайне плохим прогнозом дополнительные месяцы жизни и меньшая боль имеют большое значение.

Дараксонрасиб относится к новому поколению препаратов против RAS-белков. Эти белки работают внутри клетки как переключатели. В норме они включаются, когда клетка получает сигнал к росту, а затем быстро выключаются. При раке мутации ломают этот цикл: RAS остается активным и продолжает передавать команду делиться.

Семейство RAS стало первой крупной группой онкогенов, которую связали с развитием рака. В 1982 году несколько научных групп независимо показали, что замена одной буквы ДНК может превратить RAS-ген в мощный источник опухолевого роста. С тех пор RAS стал одной из главных целей для онкологов, но долгое время у исследователей не получалось создать препарат, который надежно блокировал бы эти белки.

Первый препарат против RAS одобрили в США только в 2021 году, почти через 40 лет после открытия роли этих генов в раке. Но он был рассчитан лишь на один вариант мутации и подходил ограниченной группе пациентов. Со временем у многих опухолей появлялась устойчивость.

Дараксонрасиб привлек внимание потому, что действует шире. Он нацелен на активную форму RAS и может подавлять несколько представителей семейства, а не одну узкую разновидность мутации. Препарат не пытается напрямую связаться с трудной поверхностью RAS. Сначала он соединяется с белком циклофилином A, а затем этот комплекс присоединяется к активному RAS и мешает передавать сигнал роста дальше.

Такой обходной механизм проверили в исследовании RASolute 302. В нем участвовали 500 пациентов из Северной Америки, Европы и Азии с метастатическим раком поджелудочной железы. Все они уже получали лечение, но болезнь продолжала прогрессировать. Часть участников принимала дараксонрасиб, остальные получали стандартную химиотерапию.

В группе пациентов с мутациями RAS G12 медианная общая выживаемость составила 13,2 месяца на дараксонрасибе против 6,6 месяца на химиотерапии. В общей группе участников результат был почти таким же: 13,2 месяца против 6,7 месяца. Препарат также замедлял прогрессирование болезни, а побочные эффекты в целом были менее тяжелыми. Среди частых нежелательных реакций указывали кожную сыпь.

Эти данные не похожи на резкие успехи CAR-T-терапии при некоторых видах рака крови, где собственные иммунные клетки пациента перепрограммируют для атаки на опухоль. Но для рака поджелудочной железы результат важен именно практичностью. Дараксонрасиб - таблетка, а не персональная клеточная терапия. Если препарат получит одобрение, его будет проще назначать и производить в больших масштабах.

Интерес к препарату связан еще и с распространенностью RAS-мутаций. Мутации RAS часто встречаются в солидных опухолях. Так называют опухоли, которые образуют плотный узел в тканях, в отличие от многих видов рака крови. CAR-T-терапия пока хуже работает против таких опухолей, поэтому препараты против RAS могут стать важным направлением для болезней, где клеточные методы дают ограниченный результат. Исследователи также изучают комбинации дараксонрасиба с более ранними RAS-препаратами, чтобы усилить действие и замедлить развитие устойчивости.

Дараксонрасиб не появился за один год. Разработчики опирались на трехмерную структуру белков, данные о связывании молекул и долгую работу с химическими соединениями. Кандидатные вещества много раз меняли, чтобы усилить действие, повысить избирательность и снизить токсичность. Сейчас похожий поиск все чаще ускоряют с помощью искусственного интеллекта.

Один из главных следующих кандидатов - p53. Этот белок часто называют стражем генома, потому что он помогает клетке реагировать на повреждения ДНК. p53 запускает ремонт, останавливает деление или включает гибель клетки, если повреждения слишком серьезны. В норме это один из главных защитных механизмов от опухолей.

При раке ген TP53 мутирует очень часто. Проблема в том, что p53 тоже трудно превратить в лекарственную мишень. Одни мутации делают белок нестабильным, другие меняют его форму, третьи приводят к неправильному сворачиванию и скоплению дефектных молекул. Универсального препарата, который восстановил бы p53 при разных вариантах поломки, пока нет.

Часть исследователей пытается вернуть мутантному p53 нормальную форму и функцию. В испытаниях изучают препарат резатапопт, который нацелен на конкретную мутацию TP53 Y220C. Он должен стабилизировать измененный белок и снова включить его защитную работу. Ранние клинические данные по солидным опухолям с этой мутацией выглядят многообещающе, но речь идет о строго выбранной группе пациентов, а не о решении для всех опухолей с поломкой p53.

Другой путь - не восстанавливать p53 напрямую, а искать слабые места клеток с такой мутацией. Команда из Медицинского колледжа Бейлора использовала ИИ для отбора соединений против варианта p53-Y220C. Виртуальный поиск среди миллионов молекул помог выделить вещество H3. В лабораторных моделях оно восстанавливало часть функций мутантного p53 и подавляло рост опухолей у мышей. Эти результаты пока относятся к раннему этапу и не доказывают эффективность у людей.

Третья трудная мишень - MYC. Этот белок управляет ростом клетки: помогает запускать производство белков, копирование ДНК, поглощение питательных веществ и деление. При раке система выходит из-под контроля. MYC может работать слишком активно из-за дупликаций гена, перестроек в геноме или других нарушений. В результате клетка получает постоянный сигнал расти и делиться.

MYC тоже долго считался почти недоступным для лекарств. Его поверхность плохо подходит для прямого связывания небольших молекул, а нарушения в работе MYC бывают слишком разными для простого подхода через исправление одного участка ДНК. Поэтому исследователи ищут обходные варианты: мешают MYC связываться с белками-партнерами, нарушают ремонт поврежденной ДНК в опухолевых клетках или используют ИИ, чтобы найти временные формы белка, доступные для лекарств.

Подход к таким мишеням меняется. Раньше ученые часто спрашивали, можно ли вообще создать лекарство против белка, у которого нет подходящего участка для связывания. Теперь исследователи ищут другие входы: белки-партнеры, активные состояния мишени, временные изменения формы или слабые места самой опухолевой клетки. Дараксонрасиб показывает, что обходной путь иногда работает даже там, где прямая блокировка десятилетиями не давала результата.

До исчезновения слова недоступный из онкологии еще далеко. Новые препараты нужно проверять в разных опухолях, следить за устойчивостью, побочными эффектами и пользой для конкретных групп пациентов. Но последние результаты показывают, что самые трудные белковые мишени постепенно перестают быть закрытой зоной. Структурная биология, работа с химическими соединениями и ИИ помогают переводить старые тупики в задачи, которые можно проверять в лаборатории и клинике.