ИИ с 27 миллиардами параметров предсказал, как разбудить "холодные" опухоли. Лаборатория подтвердила — работает

Исследователи совместно с Йельским университетом представили систему искусственного интеллекта Cell2Sentence-Scale 27B, или C2S-Scale — крупнейшую на сегодняшний день модель для изучения поведения отдельных клеток. Она содержит 27 миллиардов параметров и построена на архитектуре семейства Gemma. Работа опубликована в журнале Nature. C2S-Scale создавалась не только для анализа данных, но и для выдвижения биологических гипотез: в ходе тестирования система спрогнозировала новое поведение раковых клеток, а затем её выводы подтвердили эксперименты на живых образцах. Это сделало проект одной из самых значимых разработок в области биоинформатики за последние годы.

Учёные использовали C2S-Scale, чтобы найти способ активировать так называемые холодные опухоли — те, что остаются незаметными для иммунной системы. В норме организм различает злокачественные клетки по белкам-антигенам на их мембране, но у холодных опухолей этот сигнал слишком слаб. Обычно для усиления реакции применяют интерферон — белок, повышающий активность иммунных клеток. Однако в некоторых случаях его концентрации недостаточно. Задачей модели было подобрать вещество, которое сработает только в таких условиях — когда интерферон присутствует, но его мало, — и усилит отклик иммунитета без воздействия на здоровые ткани. Такая задача требовала тонкого анализа контекста, и справиться с ней смогла лишь крупная модель вроде C2S-Scale.

А чтобы проверить идею, провели двухконтекстный виртуальный скрининг — компьютерное моделирование с двумя вариантами среды. В первом (Immune-Context-Positive) использовались образцы тканей пациентов, где сохранялось естественное взаимодействие между опухолью и иммунными клетками при слабом уровне интерферона. Во втором (Immune-Context-Neutral) применялись данные из изолированных клеточных культур без иммунного контекста. Модель оценила действие более четырёх тысяч препаратов в обеих системах и выделила соединения, которые усиливали иммунный ответ только в первом случае. То есть C2S-Scale моделировала реальные условия, где необходимо повысить чувствительность иммунитета именно к опухолевым клеткам. Примечательно, что около четверти найденных веществ уже упоминались в научной литературе, а остальные оказались совершенно новыми кандидатами.

Наиболее интересным оказался препарат силмитасертиб (CX-4945) — ингибитор фермента CK2, участвующего во множестве внутриклеточных процессов. Модель предсказала, что при слабом иммунном сигнале он усиливает экспрессию антигенов на поверхности опухолевых клеток, делая их заметными для иммунной системы. При отсутствии интерферона этот эффект не наблюдался. Ранее силмитасертиб не связывали с подобным действием, поэтому предсказание модели стало действительно новым результатом, а не повторением известных данных.

Для подтверждения прогноза команда провела лабораторные опыты на человеческих нейроэндокринных клетках, которых не было в обучающем наборе. Результаты полностью совпали с расчётами:

• при воздействии только силмитасертиба изменений не наблюдалось;
• низкая доза интерферона давала слабый отклик;
• совместное применение препаратов вызывало ярко выраженный синергетический эффект — усиление активности антигенов примерно на 50 %.

Это делает опухолевые клетки более уязвимыми для иммунной системы и может повысить результативность иммунотерапии. Повторные опыты подтвердили стабильность эффекта и точность предсказания модели.

Главное достижение работы в том, что крупные биомодели переходят от роли инструментов анализа к способности формулировать собственные научные гипотезы. Подобно языковым системам, создающим тексты, C2S-Scale обучена анализировать поведение клеток, выявлять закономерности и делать обоснованные предположения. Модель показала, что увеличение масштаба приводит к появлению нового качества — способности учитывать контекст и делать выводы, выходящие за пределы исходных данных.

Сейчас лаборатории Йельского университета изучают, как именно комбинация силмитасертиба и интерферона вызывает усиление антигенной активности, а также проверяют другие предсказания модели на различных типах клеток. Если эти результаты подтвердятся, подход позволит ускорить разработку противораковых схем, где несколько веществ действуют совместно и усиливают эффект друг друга.

Создатели уже открыли доступ к C2S-Scale 27B и инструментам для её использования. Они приглашают научное сообщество исследовать «язык жизни» — выявлять новые закономерности в клеточном поведении, проверять их экспериментально и превращать вычислительные гипотезы в реальные медицинские открытия.