Почему бегуны умнее лентяев? Их печень штампует фермент GPLD1, который латает протечки в сосудах мозга

С возрастом мозг начинает хуже защищать сам себя. Между кровью и нервной тканью есть особая граница - сеть мелких сосудов и клеток, которая работает как фильтр. Её называют гематоэнцефалическим барьером. В норме он пропускает внутрь мозга только то, что нужно, и не пускает лишнее. Но с годами этот барьер часто становится более дырявым. В мозг начинают просачиваться вещества, которым там не место, запускается воспаление, а вместе с ним растут риски проблем с памятью и мышлением. Похожую картину видят и при нейродегенеративных заболеваниях, включая болезнь Альцгеймера.

Исследователи из Калифорнийского университета в Сан-Франциско описали механизм, который может объяснить, почему физическая активность помогает сохранять ясность головы. Суть в том, что тренировки запускают цепочку событий не в мозге, а в печени, и уже оттуда сигнал доходит до сосудов вокруг мозга и укрепляет барьер.

Эта история началась 6 лет назад. Тогда команда обнаружила, что у мышей после упражнений печень начинает активнее вырабатывать фермент GPLD1. Фермент считают одним из факторов, связанных с омоложением мозга. Проблема была в том, что GPLD1 не может попасть внутрь мозга. Это не мелочь, а ключевой тупик: если молекула не проходит через гематоэнцефалический барьер, непонятно, как она вообще влияет на когнитивные функции.

В новой работе команда закрывает этот пробел. Они выяснили, что GPLD1 действует не на нейроны и не на клетки внутри мозга. Он работает на внешней стороне барьера, на сосудах, которые окружают мозг. И делает это через другой белок, который называется TNAP.

Как это устроено, если разложить по шагам? Гематоэнцефалический барьер формируют клетки стенки сосудов, они плотно «сшиты» друг с другом и регулируют, что проходит дальше. С возрастом на этих клетках накапливается TNAP, и барьер начинает пропускать лишнее. В статье прямо сказано: избыток TNAP делает барьер более проницаемым. Дальше включается упражнение как триггер. Когда мыши тренируются, их печень повышает выработку GPLD1. Этот фермент циркулирует в крови, доходит до сосудов вокруг мозга и буквально срезает TNAP с поверхности клеток барьера. После этого барьер становится более прочным.

Чтобы дойти до TNAP, исследователи сначала оттолкнулись от того, что GPLD1 в принципе умеет делать. Его основная работа - отщеплять определённые белки с поверхности клеток. Тогда команда начала искать ткани, на поверхности которых есть белки, поддающиеся влиянию GPLD1. Логика была такая: с возрастом таких белков, вероятно, становится больше, и где-то это должно особенно сильно влиять на состояние организма.

Клетки гематоэнцефалического барьера сразу выделились. На их поверхности нашли несколько возможных мишеней GPLD1. Затем исследователи проверили это в пробирке: по очереди подвергли эти белки действию GPLD1 и посмотрели, что реально отрезается. Оказалось, что из списка кандидатных мишеней фермент уверенно срабатывает только по одной - по TNAP.

Дальше команда проверила, насколько TNAP действительно влияет на работу мозга. Молодым мышам искусственно повысили уровень TNAP в клетках гематоэнцефалического барьера. После этого у животных ухудшились когнитивные способности так, как будто они стали старыми. То есть одного только биохимического сдвига оказалось достаточно, чтобы повлиять на поведение и память.

Затем исследователи снизили уровень TNAP у двухлетних мышей. В тексте уточняется, что это примерно соответствует 70 годам у человека. После уменьшения TNAP барьер стал менее проницаемым, воспаление в мозге снизилось, а сами мыши лучше справлялись с тестами на память. Отдельно подчёркивается важный момент: вмешательство сработало поздно, уже в пожилом возрасте по меркам мышей. То есть речь не о профилактике с молодости, а о механизме, который можно активировать и после того, как возрастные изменения уже развились.

Авторы делают из этого практический вывод: если найти лекарства, которые будут помогать убирать TNAP с клеточной поверхности так же, как это делает GPLD1, можно попробовать "подлатать" гематоэнцефалический барьер даже в ходе активного старения. В тексте подчёркивается, что такая линия исследований может расширить подходы к нейродегенеративным заболеваниям.