Алгоритмы машинного обучения помогли исследователям просмотреть около 70 млн генетически изменённых клеток и найти гены, которые управляют процессами внутри них. Разработанный метод SPARCS позволил обнаружить ранее неизвестную роль гена EI24 в клеточной переработке и выяснить, от чего зависит работа одного из датчиков врождённого иммунитета.
Искать функции генов по внешним изменениям клетки сложно из-за масштаба задачи. Учёные могут отключить определённый ген и посмотреть, что произошло, но некоторые последствия заметны только под микроскопом: белок перемещается в другую часть клетки, меняется форма внутренней структуры или нарушается один из множества клеточных процессов. Перебирать миллионы изображений вручную практически невозможно.
Авторы разработали SPARCS, чтобы автоматизировать этот поиск. Сначала исследователи с помощью CRISPR отключают разные гены в клетках. Затем алгоритм анализирует снимки под микроскопом и отбирает клетки с нужными изменениями. Лазер вырезает выбранные клетки прямо из образца, после чего учёные могут изучить их подробнее.
Метод проверили в двух полногеномных экспериментах. В первом исследователи изучали аутофагию – систему, с помощью которой клетка разбирает повреждённые или ненужные компоненты и повторно использует получившийся материал. SPARCS нашла большинство уже известных генов, которые участвуют в образовании аутофагосом, а заодно указала на ранее не описанную роль гена EI24.
Второй эксперимент посвятили белку STING. Клетка использует его как датчик врождённого иммунитета: STING реагирует на ДНК, оказавшуюся там, где её обычно быть не должно, и запускает защитный ответ.
Анализ показал, что для нормальной работы STING важна кислотность аппарата Гольджи – внутренней системы клетки, которая обрабатывает и сортирует белки. Гены GPR89A и GPR89B кодируют белок GPHR, который помогает поддерживать нужную кислотность. Когда исследователи нарушили этот баланс, STING хуже перемещался по клетке и слабее активировался. Авторы считают GPHR ранее неизвестным регулятором работы STING.
SPARCS при этом не ограничивается поиском необычных клеток на снимках. Лазерная система извлекает выбранные клетки целыми, поэтому исследователи смогли определить состав их белков с помощью масс-спектрометрии. Анализ показал нарушения в эндоплазматической сети и аппарате Гольджи и помог найти дополнительные гены, которые могут влиять на STING.
ИИ здесь не определяет функции генов самостоятельно. Алгоритмы берут на себя самую масштабную часть работы: просматривают десятки миллионов клеток и находят редкие изменения, которые стоит проверить. После отбора исследователи уже экспериментально выясняют, какой ген изменили и что именно произошло внутри клетки. Такой подход позволяет изучать сложные признаки, которые раньше было трудно проверять сразу во всём геноме.
