Исследователи создали ProteinTalks, виртуальную модель клетки, которая прогнозирует реакцию клеток рака молочной железы на лекарства по изменениям тысяч белков. Систему обучили более чем на 38 млн измерений, а при проверке на препаратах, которых не было в обучающей выборке, модель правильно предсказала клеточный ответ примерно в 88% случаев. Результаты исследования опубликованы в Nature.
Название «виртуальная клетка» в данном случае не означает полную цифровую копию живой клетки со всеми происходящими внутри процессами. ProteinTalks моделирует прежде всего динамику протеома, то есть изменения количества белков после воздействия препарата. Такой подход позволяет заранее оценивать эффективность лекарств, искать перспективные сочетания препаратов и выявлять белки, связанные с лекарственной устойчивостью.
Для подготовки обучающих данных исследователи использовали 18 линий клеток рака молочной железы, причем 16 относились к тройному негативному раку молочной железы. Клетки обрабатывали 63 одобренными противоопухолевыми препаратами и 59 комбинациями лекарств. Затем специалисты измеряли содержание 5 585 групп белков до лечения, а также через шесть, 24 и 48 часов после воздействия препаратов.
Временные измерения стали одной из ключевых особенностей проекта. Многие клеточные модели получают отдельные «снимки» состояния клетки, тогда как ProteinTalks учится отслеживать последовательность изменений. Если под действием лекарства активность одних белков возрастает, других снижается, а связанные с ними сигнальные пути перестраиваются, система учитывает всю траекторию и пытается предсказать дальнейшую реакцию клетки.
После обучения разработчики проверили ProteinTalks на 81 препарате, который модель раньше не встречала. Точность прогнозирования клеточной реакции достигла 88%. Система также оценивала совместное действие препаратов и помогала находить сочетания, способные усиливать противоопухолевый эффект.
Отдельная часть работы касалась лекарственной устойчивости. ProteinTalks выделяла белки, которые могли влиять на снижение чувствительности опухолевых клеток к терапии. Авторы затем проверяли некоторые предсказания лабораторными методами, подавляя работу выбранных белков и наблюдая, меняется ли действие препарата. Такой экспериментальный контроль важен, поскольку сама по себе связь, найденная алгоритмом, еще не доказывает причинный механизм.
Исследователи проверили модель и на материалах пациентов. В анализ вошли 3 651 белок из биопсий опухолей 501 человека с тройным негативным раком молочной железы, взятых до химиотерапии. Прогнозы ProteinTalks согласовывались с фактическими результатами лечения, что показало возможность переносить закономерности, найденные на клеточных линиях, на более сложные биологические образцы.
Еще одним испытанием стали органоиды, трехмерные клеточные структуры, выращенные из опухолевого материала пациентов. ProteinTalks использовали для предварительного отбора лекарств, после чего действие препаратов можно было проверять уже на реальных органоидах. Такой подход потенциально сокращает число дорогостоящих экспериментов, поскольку сначала алгоритм отсеивает наименее перспективные варианты.
Авторы не рассматривают ProteinTalks как замену лабораторным или клиническим испытаниям. Модель обучалась преимущественно на клетках одного заболевания, а успешный прогноз реакции биопсий и органоидов еще не означает, что система способна самостоятельно назначать лечение человеку. На нынешнем этапе виртуальная клетка служит инструментом для выбора наиболее перспективных гипотез, лекарств и комбинаций, которые затем требуют обычной экспериментальной проверки.
Главное отличие такого подхода от простого виртуального перебора молекул заключается в попытке моделировать саму реакцию клетки во времени. Если метод удастся распространить на другие типы клеток, заболевания и более разнообразные биологические данные, виртуальные модели смогут заметно сократить пространство поиска при разработке лекарств. Авторы открыли академический доступ к набору данных, а исходный код проекта опубликован в открытом репозитории.