Исследователи из Общества Макса Планка разработали систему искусственного интеллекта, которая предсказывает активность участков ДНК с учётом типа клетки. Новый инструмент получил название Corgi, сокращение от Context-aware Regulatory Genomics Inference. В отличие от многих прежних моделей, он анализирует не только генетическую последовательность, но и молекулярную среду, в которой она работает.
Почти все клетки организма содержат одинаковую ДНК, однако используют её по-разному. Нейрон, клетка печени и иммунная клетка активируют разные наборы генов, поскольку в каждой из них работает собственная комбинация регуляторных молекул. Именно этот контекст определяет, какие участки генома открыты для считывания, какие гены производят РНК и какие области остаются неактивными.
Дополнительную сложность создают небольшие различия в ДНК между людьми. Генетический вариант может менять активность гена, нарушать работу регуляторного участка или влиять на реакцию клетки на внешние сигналы. Такие изменения интересуют исследователей болезней и персонализированной медицины, однако подавляющее большинство вариантов не вызывает заметных последствий. Экспериментальная проверка каждого из них потребовала бы слишком много времени и ресурсов.
Поэтому учёные всё чаще используют модели, которые пытаются определить влияние варианта непосредственно по последовательности ДНК. Система получает участок генома и предсказывает связанные с ним показатели: уровень экспрессии генов, доступность хроматина или наличие определённых модификаций гистонов.
Экспрессия показывает, насколько активно клетка считывает ген и производит соответствующую РНК. Доступность хроматина указывает, открыт ли участок ДНК для регуляторных белков. Модификации гистонов отражают химические изменения белков, вокруг которых упакован генетический материал, и помогают определить активные и подавленные области генома.
Многие ранние модели учитывали только последовательность. Они обучались на больших наборах, где фрагменты ДНК сопоставлялись с экспериментальными измерениями, но почти не принимали во внимание состояние конкретной клетки. В результате одна и та же последовательность получала одинаковую интерпретацию, хотя в нейроне и клетке печени она может работать совершенно по-разному.
Corgi добавляет к последовательности данные об экспрессии большого числа регуляторных генов. Такие гены кодируют белки и РНК, которые управляют активностью других участков генома. Их профиль помогает модели понять, какие регуляторные механизмы действуют в выбранном типе клеток.
Разработчики постарались приблизить архитектуру системы к реальной биологии. ДНК в клетке никогда не работает изолированно: с ней взаимодействуют транскрипционные факторы, белковые комплексы, регуляторные РНК и структура хроматина. Информация об активности регуляторных генов даёт модели косвенное описание этой среды.
Испытания показали, что Corgi может предсказывать несколько связанных с работой генома характеристик, включая экспрессию генов, доступность хроматина и модификации гистонов. Контекстный подход помогает переносить модель на клетки, которые отличаются от использованных при обучении.
Исследователи также создали расширенную версию Corgi+. Она восстанавливает эпигенетические характеристики по данным секвенирования РНК. Под эпигенетикой понимают изменения активности генома, которые не меняют саму последовательность ДНК, но влияют на доступность и считывание отдельных участков.
Секвенирование РНК широко применяют для изучения клеток, поскольку оно показывает, какие гены активны в момент измерения. Получить полную эпигенетическую картину сложнее: для доступности хроматина, модификаций гистонов и других признаков нужны отдельные эксперименты. Corgi+ пытается вычислить недостающие показатели по уже имеющемуся профилю РНК.
Такой подход особенно полезен для редких типов клеток, эмбриональных образцов и ограниченного материала пациентов. В подобных случаях ткани может не хватить на несколько независимых анализов. Модель способна частично заполнить пробелы без дополнительных лабораторных процедур, хотя вычисленные значения всё равно требуют проверки перед клиническим применением.
Ещё одно возможное направление связано с виртуальными клетками. Так называют вычислительные модели, которые имитируют реакцию клетки на изменение активности генов, мутации, лекарственные вещества и другие вмешательства. Современные системы обычно хорошо работают с профилями экспрессии, но не всегда учитывают, как последовательность ДНК и регуляторные участки влияют на ответ.
Разработчики Corgi предлагают объединить два направления: модели, связывающие последовательность с функцией, и виртуальные клетки, которые рассчитывают последствия молекулярных изменений. Такая система могла бы одновременно учитывать генетический вариант, тип клетки, состояние регуляторных механизмов и дальнейшие изменения клеточных процессов.
В перспективе подобные инструменты могут помочь отбирать кандидаты в лекарства до лабораторных испытаний, сравнивать возможные эффекты мутаций и изучать сложные заболевания, возникающие из-за сочетания нескольких молекулярных нарушений. Однако пока Corgi остаётся исследовательской моделью, а её прогнозы не заменяют эксперименты и клиническую проверку.