Почему рак возвращается после химиотерапии и бактерии выживают после антибиотиков. Учёные нашли "клеток-выскочек", которые ускользают от лечения из-за случайного шума

Иногда кажется, что лечение сработало идеально, а потом болезнь возвращается. Или наоборот, мощный антибиотик должен был «убить всё», но часть бактерий каким-то образом выживает. Один из главных виновников такого упрямства, считают исследователи, это биологический шум, случайные колебания внутри клеток, из-за которых одинаковые по генам клетки ведут себя по-разному.

Проблема в том, что лекарства и генетические «регуляторы» чаще всего настраивают средние значения по популяции. А на уровне отдельных клеток остаются редкие «выскочки», у которых белков оказывается чуть больше или чуть меньше, чем у остальных. Именно такие клетки могут ускользнуть от терапии и дать старт рецидиву или устойчивости.

Совместная группа ученых из KAIST и POSTECH заявляет, что нашла принцип, который позволяет не просто держать под контролем средний уровень белка, а целенаправленно подавлять разброс между клетками. Руководителями работы названы профессор Джэ Кён Ким (KAIST, математические науки), профессор Джинсу Ким (POSTECH, математика) и профессор Бён Кван Чо (KAIST, инженерная биология). Статья вышла в Nature Communications.

Свою идею авторы объясняют бытовой аналогией с душем. Можно выставить среднюю температуру 40 градусов, но если вода постоянно мечется от ледяной к кипятку, нормально помыться не получится. По их словам, так же ведет себя и клеточная популяция, когда мы ориентируемся на среднее и игнорируем «качели» в отдельных клетках.

Команда построила математическую модель так называемого контроллера шума. В качестве «датчика» колебаний они рассмотрели реакцию димеризации, когда конечные продукты связываются попарно. Такой механизм, как показало моделирование, действительно чувствителен к флуктуациям, но сам по себе не всегда способен заметно уменьшать различия между клетками. Тогда исследователи добавили второй элемент, быстрый «сброс» избытка через деградацию, то есть ускоренное разрушение белков, когда их становится слишком много.

В итоге они описали режим, который назвали noise robust perfect adaptation. В нем уровень шума сохраняется стабильным даже при изменениях внешней среды, а разброс между клетками подавляется до минимально достижимого уровня, соответствующего фактору Фано 1.

Работу проверили на компьютерной модели системы репарации ДНК у E. coli. В исходной схеме количество белков репарации так сильно различалось от клетки к клетке, что примерно 20 процентов клеток не справлялись с восстановлением и погибали. После виртуального внедрения контроллера, который «выравнивал» уровни белка по всем клеткам, смертность в модели снизилась до 7 процентов.

Авторы подчеркивают, что ключевой результат здесь не в конкретной бактерии, а в самом подходе. Они предлагают перейти от управления «в среднем по больнице» к точному контролю поведения отдельных клеток, что потенциально важно и для борьбы с лекарственной устойчивостью в онкологии, и для создания более надежных синтетических биосистем.