Белки-хамелеоны виновны в раке и Альцгеймере. И мы почти поняли, как их укротить

Белки — это молекулы, без которых невозможна работа клеток. Они выполняют самые разные функции: строят каркас тканей, ускоряют химические реакции, передают сигналы и регулируют гены. Всё это определяется их пространственной формой. Каждая цепочка аминокислот после синтеза в рибосоме «сворачивается» в устойчивую трёхмерную структуру. Именно она делает белок активным: ферменты образуют карманы для связывания молекул, рецепторы формируют площадки для контакта с сигналами, структурные белки выстраиваются в прочные нити. Если форма нарушена, молекула обычно теряет свою функцию.

Однако оказалось, что не все белки ведут себя так предсказуемо. У значительной части из них отдельные участки или даже вся цепь остаются гибкими и не принимают фиксированной конфигурации. Их называют внутренне неупорядоченными белками или регионами. В отличие от классических молекул, они постоянно меняют форму и существуют как динамическое облако конформаций. Тем не менее именно эта подвижность позволяет им быстро переключаться между разными партнёрами и выполнять уникальные роли — например, участвовать в регуляции сигналов, формировать временные комплексы и реагировать на изменения среды.

Изучать такие молекулы крайне трудно. Методы структурной биологии , вроде рентгеновской кристаллографии или криоэлектронной микроскопии, требуют стабильной формы, а в случае подвижных белков никакой картинки не получается. Даже самые современные вычислительные алгоритмы , включая AlphaFold, который в 2024 году получил Нобелевскую премию, дают сбой: они умеют строить точные модели для свёрнутых белков, но бессильны перед постоянно меняющимися структурами. Между тем именно такие участки часто связаны с болезнями человека, включая рак и нейродегенеративные патологии.

Чтобы решить эту задачу, группа исследователей под руководством Алекса Хоулхауса из Медицинской школы Вашингтонского университета разработала новый вычислительный метод . В журнале Science они представили систему FINCHES (First-principle INteractions via CHEmical Specificity). Вместо того чтобы пытаться построить 3D-модель, FINCHES анализирует химические свойства аминокислот и предсказывает, какие сегменты белка будут притягивать другие молекулы, а какие — отталкивать. Такой подход основан исключительно на химии, а не на структуре, и позволяет описывать взаимодействия даже там, где сама молекула не имеет жёсткой формы.

Этот инструмент помогает исследователям формулировать гипотезы о функциях и партнёрах неупорядоченных белков. Такие предсказания можно проверять в лаборатории, экономя время и ресурсы. Кроме того, FINCHES даёт возможность оценивать, как мутации изменяют свойства молекул и нарушают их работу. Для медицины это особенно важно: сбои во взаимодействиях подобных белков могут лежать в основе онкологических и неврологических заболеваний.

Новый метод не заменяет эксперименты, но открывает путь к систематическому анализу целого класса белков, которые раньше оставались «невидимыми» для науки. Теперь исследователи могут гораздо точнее понимать их роль в клетке и искать новые подходы к терапии.