20 лет учёные искали, как добраться до VAV1. Молекулярный клей дал им ключ к атаке
Новый способ заставить организм уничтожать «плохие» белки.
Учёные сделали важный шаг в развитии так называемых «молекулярных клеев» — микроскопических соединений, которые связывают два белка друг с другом. Эта технология уже позволила разработать лекарства против болезней, которые раньше считались устойчивыми к лечению, за счёт того, что один белок приводит к разрушению другого, связанного с заболеванием.
До недавнего времени считалось, что такие клеи могут работать только с белками, имеющими особую структурную особенность — петлю, похожую на заколку для волос, которую называют «бета-хэрпин». Это серьёзно ограничивало число возможных мишеней для лекарств.
Однако новое исследование, опубликованное в журнале Science, показало, что всё гораздо шире. Учёные обнаружили, что гораздо больше белков, чем предполагалось ранее, имеют поверхности, пригодные для взаимодействия с молекулярным клеем. Это может открыть путь к созданию лекарств против множества заболеваний, в том числе тех, белки которых раньше считались «неприступными» для терапии.
Работа клея начинается с присоединения к белку под названием Cereblon — он участвует в механизме утилизации белков внутри клетки. После этого молекулярный клей немного изменяет поверхность Cereblon, как бы создавая посадочную площадку для целевого белка. Как только второй белок присоединяется, Cereblon метит его специальной молекулой — убиквитин-лигазой, и клетка получает сигнал на уничтожение этого белка.
Чтобы найти потенциальные мишени для клея, исследователи провели анализ всех известных человеческих белков и нашли более 1600 подходящих. Оказалось, что помимо известных бета-петель, на поверхности некоторых белков встречаются и спиралевидные петли, которые тоже подходят для связи с клеем.
Одной из находок стал белок VAV1, ранее считавшийся недоступным для терапии. Он играет ключевую роль в развитии аутоиммунных и хронических воспалительных заболеваний, и теперь его можно попробовать атаковать с помощью нового класса препаратов .
Авторы исследования подчёркивают, что их работа изменила представление о том, как именно Cereblon взаимодействует с другими белками, и существенно расширила горизонты того, какие болезни потенциально можно будет лечить с помощью молекулярных технологий .
Интересно, что к таким клеям относится и талидомид — препарат с трагической историей. В 1960-х его сняли с продажи из-за тяжёлых последствий для беременных женщин, но позже он вернулся в медицину как эффективное средство против некоторых видов рака и воспалений при болезни Хансена.