Искусственный интеллект научился предсказывать, какие угрозы способна распознать конкретная иммунная клетка. Исследователи создали на основе AlphaFold 3 метод, который определяет, сможет ли Т-лимфоцит распознать определённый фрагмент вируса, бактерии или опухолевой клетки. Причём алгоритм справляется даже с молекулярными мишенями, которых раньше не встречал. Разработка может ускорить создание вакцин, изучение инфекций и поиск новых способов борьбы с раком.
Каждый Т-лимфоцит оснащён специальными белками, которые помогают иммунной системе отличать потенциально опасные клетки от здоровых. Белки называют Т-клеточными рецепторами. Через них иммунная клетка распознаёт характерные молекулярные фрагменты, или антигены, и получает сигнал к защитной реакции. Проблема в том, что человеческий организм способен создавать более 100 миллионов вариантов рецепторов, а возможных антигенов существуют миллиарды. Установить, какой рецептор распознаёт конкретную мишень, чрезвычайно сложно.
Учёные давно умеют определять последовательность аминокислот, из которых состоят Т-клеточные рецепторы. Однако прочитать молекулярную последовательность гораздо проще, чем выяснить, на что реагирует готовый рецептор. Для ответа приходится проверять множество сочетаний в лаборатории, а работа даже с относительно небольшим количеством образцов может занимать месяцы. Компьютерные алгоритмы помогают сократить число экспериментов, но до сих пор плохо справлялись с антигенами, которые не изучались раньше.
Исследователи решили использовать возможности AlphaFold 3, нейросети, способной предсказывать трёхмерное строение молекул и их взаимодействие. Вместо поиска знакомых сочетаний алгоритм рассчитывает, как несколько молекул расположатся относительно друг друга и смогут ли соприкоснуться нужными участками.
Чтобы понять принцип работы, достаточно представить, как иммунная клетка встречает подозрительный белок. Сначала другие клетки выставляют на своей поверхности небольшой фрагмент белка с помощью специальных молекул главного комплекса гистосовместимости. Т-клеточный рецептор проверяет получившуюся комбинацию. Если рецептор распознаёт представленный фрагмент, Т-лимфоцит может запустить иммунную реакцию.
Авторы нового метода поручили AlphaFold 3 рассчитывать пространственное расположение всех трёх компонентов: рецептора, белкового фрагмента и молекулы, которая показывает его иммунной клетке. Затем исследователи проанализировали полученные модели и выделили признаки, помогающие отличать подходящие сочетания от неподходящих. Для работы достаточно знать последовательности аминокислот, предварительно определять трёхмерную структуру молекул в лаборатории не требуется.
Масштаб проверки оказался внушительным. Учёные проанализировали более 9000 Т-клеточных рецепторов, свыше 1000 различных антигенных фрагментов и более 70 вариантов молекул, представляющих антигены иммунной системе. Алгоритм проверяли на разных сочетаниях, включая молекулярные комплексы, трёхмерное строение которых ранее не изучали.
На независимых испытаниях модель достигла показателей AUC от 0,81 до 0,92 в зависимости от типа молекул. AUC показывает, насколько хорошо алгоритм отличает правильные сочетания от неправильных: значение 0,5 соответствует случайному угадыванию, а единица означает идеальный результат. Новая разработка заметно превзошла прежний метод, построенный на AlphaFold 2. При этом показатели AUC нельзя напрямую переводить в процент правильных ответов.
Особенно интересные результаты получили при проверке восьми антигенов возбудителя туберкулёза. Исследователи не располагали экспериментально определёнными трёхмерными структурами соответствующих комплексов, однако алгоритм смог выделить рецепторы, способные распознавать предложенные антигены. Прежние методы испытывали серьёзные трудности при работе с незнакомыми молекулярными мишенями.
Впрочем, полностью заменить лабораторные эксперименты нейросеть пока не может. Алгоритму необходимо заранее предложить список антигенов для проверки, самостоятельно определить все возможные мишени конкретного рецептора система не умеет. Кроме того, модель иногда пропускает подходящие сочетания, особенно если молекулы взаимодействуют сравнительно слабо. В одной из проверок при полном исключении ложных срабатываний исследователи смогли обнаружить в среднем лишь 13% подходящих рецепторов.
Разработчики рассчитывают, что метод поможет иммунологам быстрее находить перспективные молекулярные мишени и выбирать наиболее интересные варианты для дальнейших экспериментов. Например, при создании вакцин исследователи смогут оценивать, какие фрагменты возбудителя потенциально распознают Т-лимфоциты. В онкологии похожий подход пригодится для поиска иммунных клеток, способных реагировать на определённые белковые фрагменты опухоли.
Пока учёные проверили возможности алгоритма преимущественно на известных сочетаниях и независимых наборах экспериментальных данных. Применение метода для разработки лечения потребует дополнительных испытаний. Но уже сейчас компьютерный анализ позволяет отбирать потенциально подходящие рецепторы и антигены там, где раньше исследователям приходилось проверять множество вариантов практически вслепую.