Новая работа показывает, как клетки зародыша выбирают будущую специализацию и почему один и тот же конечный тип клетки иногда можно получить несколькими путями. Такой подход может помочь точнее управлять стволовыми клетками при выращивании тканей и изучении болезней.
Идею, которая легла в основу исследования, придумал биолог Конрад Уоддингтон еще в 1940-х годах. Он предложил представить развитие клетки в виде шара, который катится по холмистой местности. Наверху клетка еще способна выбрать множество вариантов, а ниже дорога расходится на отдельные долины, ведущие к клеткам кожи, крови, мышц или нервной системы. Каждая развилка соответствует моменту, когда клетка выбирает дальнейшую специализацию.
Несколько десятилетий схема оставалась удобной картинкой для объяснения развития организма. Биологи понимали, что активность генов меняется по мере созревания клеток, но не могли измерить работу тысяч генов сразу в огромном количестве отдельных клеток. Ситуацию изменило секвенирование РНК отдельных клеток. Метод позволяет узнать, какие гены работают в каждой клетке в конкретный момент, а затем сравнить десятки тысяч клеточных состояний.
Когда ученые располагают полученные состояния в математическом пространстве, постепенно проступают устойчивые маршруты развития. Одни состояния притягивают клетки и удерживают их, другие оказываются временными, а некоторые точки становятся развилками. Математики называют устойчивые состояния аттракторами, а момент, когда прежний путь теряет устойчивость и клетка получает несколько новых вариантов, бифуркацией. Авторы математической модели показали, что даже сложный выбор клеточной судьбы можно описать небольшим числом типовых механизмов.
Новая работа пошла дальше. Исследователи разработали динамический анализ ландшафта и проверили его на развитии нервной ткани. Алгоритм ищет устойчивые клеточные состояния, восстанавливает переходы между ними и строит модель, которая предсказывает реакцию клеток на внешние сигналы. При проверке на ранее не использованных режимах воздействия модель правильно предсказала, какие клеточные типы появятся и в каких пропорциях.
Самым интересным оказался маршрут к одной и той же клеточной судьбе. Некоторые линии сначала расходились, а затем приходили к одинаковому конечному состоянию разными дорогами. Простая схема дерева, где каждая развилка навсегда разделяет потомков клеток, такую картину описывает плохо. Меняющийся ландшафт справляется лучше: внешние сигналы могут создавать новые устойчивые состояния, разрушать старые и менять доступные переходы.
Подобный механизм биологи замечали и раньше. В 2007 году Суй Хуан и его коллеги проследили, как клетки-предшественники крови выбирают дальнейшую специализацию. Большую роль играли два регуляторных белка, GATA1 и PU.1. Изменение их соотношения расшатывало исходное состояние клетки, после чего система переходила к одному из двух устойчивых вариантов. Эксперимент дал ранний пример настоящей биологической развилки, которую можно описать математически.
Однако клеточный ландшафт нельзя воспринимать как буквальную карту организма. Количество РНК не полностью передает работу белков, а математическая обработка неизбежно упрощает тысячи одновременно меняющихся параметров. Сами клетки тоже влияют друг на друга химическими сигналами и механическим давлением растущих тканей. Поэтому маршруты развития постоянно меняются вместе с состоянием окружающих клеток.
Именно здесь модель становится особенно интересной для медицины. Если ученые научатся точно находить развилки и понимать, какие сигналы меняют направление развития, клетки можно будет надежнее направлять к нужной специализации. Такой контроль пригодился бы при восстановлении тканей, выращивании клеточных культур и создании клеточной терапии. На SecurityLab уже разбирали, как стволовые клетки сохраняют способность превращаться в нейроны даже после экстремальных условий.
Исследователи рассматривают похожую логику и при изучении рака. Суй Хуан предлагает описывать злокачественное состояние как один из устойчивых вариантов, куда клетка способна попасть разными маршрутами. В перспективе ученые хотят понять, можно ли не только уничтожать опухолевые клетки, но и вытолкнуть их из опасного состояния в другое, более стабильное и безопасное. Пока такой сценарий остается научной гипотезой, а не методом лечения.
Современные данные в итоге дали старой идее Уоддингтона то, чего ей десятилетиями не хватало: измерения и возможность проверять прогнозы. Подробный разбор накопившихся результатов показывает, что развитие клетки действительно удобно описывать как путешествие по меняющейся местности. Только направление задает не одна генетическая программа, а совместная работа генов, сигналов и соседних клеток.
