Исследователи разработали способ создавать CAR-T-клетки прямо внутри организма, без забора Т-лимфоцитов и их многонедельной обработки в лаборатории. Полимерно-липидные наночастицы доставляют в иммунные клетки матричную РНК с инструкцией для противоопухолевого рецептора и одновременно заставляют клетки активироваться и размножаться. Пока метод проверили только на животных, в том числе на мышиной модели рака поджелудочной железы.
Обычная CAR-T-терапия требует практически индивидуального производства лекарства для каждого пациента. У человека забирают кровь, выделяют Т-лимфоциты, генетически снабжают их химерным антигенным рецептором CAR, размножают до сотен миллионов клеток и только затем вводят обратно. От забора крови до инфузии обычно проходит три-пять недель, а сама клеточная терапия в США может стоить сотни тысяч долларов.
Новая система должна убрать из цепочки самый сложный производственный этап. Вместо готовых перепрограммированных клеток в кровь вводят частицы с мРНК. После системного введения разработанные носители преимущественно доставляли молекулы в Т-лимфоциты селезёнки, где клетки сами начинали производить нужный CAR.
Главная сложность такого подхода давно мешает перенести производство CAR-T внутрь организма. Обычные липидные наночастицы охотнее накапливаются в печени и плохо проникают в Т-лимфоциты. Некоторые экспериментальные системы решают проблему с помощью антител на поверхности частиц, но дополнительная модификация усложняет производство, а слишком долгая стимуляция рецепторов может довести Т-клетки до функционального истощения.
Авторы объединили липиды с полимером, содержащим производное аргинина. Получившийся носитель выполняет сразу две задачи: переносит мРНК и запускает внутриклеточный сигнальный путь PI3K/AKT/mTOR, который перестраивает обмен веществ Т-лимфоцита, помогает клетке активироваться и делиться. В опытах такие Т-клетки показывали меньше признаков истощения, чем после стандартной лабораторной стимуляции через CD3 и CD28.
Для проверки противоопухолевого действия исследователи загрузили в наночастицы мРНК, кодирующую CAR против белка FAP. Мишень находилась не непосредственно на раковых клетках, а на патологических фибробластах, окружающих опухоль и формирующих её строму. После введения частиц организм мышей сам создавал CAR-T-клетки, которые уничтожали FAP-положительные фибробласты и подавляли рост опухолей поджелудочной железы.
Тот же принцип исследователи проверили на моделях фиброза лёгких и печени. Перепрограммированные внутри организма Т-лимфоциты удаляли патологические фибробласты и уменьшали признаки повреждения тканей. Авторы также сообщают о небольшом числе внецелевых эффектов в проведённых опытах.
До применения у пациентов разработке ещё далеко. Клинических испытаний на людях не проводили, а результаты на мышах не позволяют судить ни о безопасности будущей терапии, ни о её эффективности против человеческих опухолей. Кроме того, мРНК даёт клетке временную инструкцию, поэтому CAR не должен вырабатываться постоянно. Такое ограничение может повысить управляемость терапии, но для длительного подавления рака может потребоваться повторное введение.
Если подход успешно пройдёт дальнейшие испытания, CAR-T-терапию потенциально можно будет избавить от персонального лабораторного производства, которое сегодня остаётся дорогим, медленным и сложным. Пока исследователи показали более ранний, но принципиально важный шаг: иммунные клетки действительно можно перепрограммировать непосредственно внутри организма и заставить работать против нужной мишени без предварительного выращивания в лаборатории.