Исследователи создали один из крупнейших молекулярных атласов человеческого мозга, проанализировав 6 320 459 клеточных ядер из префронтальной коры 1 494 доноров. Атлас позволил сравнить работу генов при болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, деменциях, шизофрении и других заболеваниях и показал, какие изменения клетки мозга разделяют между собой разные диагнозы.
Работа охватывает дорсолатеральную префронтальную кору, которая участвует в принятии решений, контроле поведения, мышлении и эмоциональной регуляции. Поэтому исследователи изучали не весь мозг целиком, а конкретную область, которую затрагивают как нейродегенеративные, так и психические заболевания.
Для анализа использовали замороженную ткань мозга и секвенирование РНК отдельных ядер. Метод показывает, какие гены были активны в каждой клетке перед смертью донора. Вместо усреднённого сигнала от большого куска ткани исследователи получили миллионы отдельных профилей и смогли увидеть различия между нейронами, клетками иммунной системы мозга, клетками сосудов и другими типами.
После проверки качества в итоговый набор вошли 6 320 459 ядер. Исследователи разделили их на восемь крупных классов, 27 подклассов и 65 более узких клеточных типов. Нейроны составляли 38,4% проанализированных ядер, ещё 36,1% приходилось на олигодендроциты, клетки, которые формируют изолирующую оболочку вокруг нервных волокон.
Образцы получили от людей в возрасте от рождения до 108 лет. Для основного сравнения заболеваний исследователи отдельно отобрали 1 160 доноров старше 17 лет с минимальным числом сопутствующих диагнозов. Анализ охватил болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, диффузную болезнь с тельцами Леви, сосудистую деменцию, таупатию, лобно-височную деменцию, шизофрению и биполярное расстройство. В качестве базовой группы использовали данные 319 людей без выявленных неврологических и психических заболеваний.
Сравнение показало, что разные заболевания меняют работу клеток не полностью независимо друг от друга. Общие изменения затрагивали, в частности, обработку матричной РНК и доставку белков внутри клетки. Когда исследователи отделили такие универсальные сигналы от более специфических, особенно близкими по генетическим признакам и профилям активности генов оказались болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, сосудистая деменция и болезнь с тельцами Леви.
Отдельный анализ болезни Альцгеймера показал заметную перестройку клеточного состава по мере усиления патологии. У доноров с более тяжёлыми проявлениями заболевания доля нейронов снижалась, а иммунных и сосудистых клеток становилось больше. Результат указывает на связь прогрессирования болезни не только с повреждением нервных клеток, но и с изменениями иммунной среды и сосудистой системы мозга.
Исследователи также нашли связь между нейропсихиатрическими симптомами болезни Альцгеймера и возбуждающими нейронами глубоких слоёв коры. При наличии таких симптомов доля некоторых клеток этого типа была выше. Авторы рассматривают наблюдение как ассоциацию: данные не доказывают, что увеличение числа таких нейронов непосредственно вызывает изменения настроения или поведения.
Моделирование разных стадий болезни Альцгеймера выявило ещё одно различие. На более ранних этапах сильнее проявлялись изменения, связанные с иммунными процессами, а на поздних стадиях возрастала роль нарушений в клетках, связанных с кровоснабжением и взаимодействием сосудов с нервной тканью. Такой результат помогает разделить молекулярные процессы, которые раньше могли выглядеть как единая картина заболевания.
Большой размер выборки позволил оценить и естественные различия между людьми. В среднем около половины вариаций активности генов объяснялись типом клетки, а различия между отдельными донорами давали ещё примерно 7,5%. Возраст, пол, происхождение, диагноз и большинство технических факторов по отдельности объясняли значительно меньшую долю общей изменчивости. Авторы поэтому подчёркивают, что искать признаки болезни особенно важно внутри конкретных типов клеток, а не в усреднённой ткани мозга.
Атлас не показывает причин возникновения заболеваний и основан на посмертных образцах одной области мозга. Связь определённых клеточных состояний с диагнозом или тяжестью болезни сама по себе не означает, что найденный процесс запускает заболевание. Главная ценность набора заключается в другом: миллионы клеточных профилей можно сопоставлять между диагнозами и искать молекулярные процессы, которые появляются только при конкретной болезни или, наоборот, повторяются сразу при нескольких нарушениях.
