Исследователи разработали открытую платформу AdaptiveFlow, которая позволяет искать потенциальные лекарства среди библиотеки из 69 млрд молекул, не просчитывая каждое соединение по отдельности. В экспериментах система нашла несколько сильных ингибиторов двух белков, связанных с раком, а предложенный авторами метод сократил вычислительные затраты до 1000 раз по сравнению с полным перебором. Результаты опубликованы 1 сентября в Nature Biotechnology.
Главная особенность AdaptiveFlow заключается не столько в размере библиотеки, сколько в способе поиска. Исследователи подготовили для виртуального докинга 69 млрд доступных для синтеза молекул из Enamine REAL Space, а затем организовали химическое пространство по 18 характеристикам, включая молекулярную массу, растворимость, полярность, число вращающихся связей и водородных связей. По словам авторов, получилась крупнейшая на сегодняшний день библиотека лекарственно-подобных соединений, заранее подготовленных для такого моделирования.
Вместо прямого перебора десятков миллиардов вариантов Adaptive Target-Guided Virtual Screening сначала проверяет небольшое число представителей разных областей химического пространства. Система оценивает, какие группы молекул лучше подходят к выбранному участку белка, после чего направляет основные вычислительные ресурсы на наиболее перспективные области. Дополнительно AdaptiveFlow поддерживает активное обучение, которое может постепенно уточнять выбор кандидатов по мере получения новых результатов.
Такой подход хорошо виден на эксперименте с белком FSP1. Полный набор содержал 69 млрд соединений, но исследователям потребовалось около 22 млн операций докинга. Сначала AdaptiveFlow выполнила предварительный поиск примерно по 12 млн представителей, после чего отобрала 10 млн молекул для более подробного анализа. Для сравнения авторы приводят свою предыдущую работу, где поиск ингибиторов другой мишени потребовал прямого анализа 1,3 млрд молекул.
FSP1 помогает клеткам защищаться от ферроптоза, формы клеточной гибели, связанной с окислением липидов. Такая защита может помогать некоторым опухолевым клеткам выживать, поэтому блокирование FSP1 рассматривают как одно из потенциальных направлений противоопухолевой терапии. AdaptiveFlow нашла несколько соединений с активностью в наномолярном диапазоне. Исследователи подтвердили связывание биохимическими методами и получили кристаллические структуры комплексов белка с ингибиторами. Один из кандидатов, afi-FSP1-3, авторы считают наиболее подходящим для дальнейшей химической оптимизации.
Второй проверкой стал PARP1, хорошо изученный белок системы восстановления ДНК и уже используемая мишень противоопухолевых препаратов. После предварительного отбора исследователи виртуально проверили 100 млн молекул, синтезировали 160 наиболее перспективных соединений и обнаружили семь ингибиторов PARP1. Четыре показали IC50 ниже 250 нМ.
Лучший кандидат iParp1 достиг IC50 8,8 нМ, что в лабораторном тесте оказалось сопоставимо с одобренным противоопухолевым препаратом олапарибом. ЯМР и рентгеновская кристаллография подтвердили непосредственное связывание вещества с активным центром PARP1. Однако результаты пока нельзя трактовать как появление нового лекарства. В клеточных экспериментах активность iParp1 оказалась слабее из-за плохого проникновения через мембрану, которое исследователи связывают с гидролизом молекулы. Соединению потребуется дальнейшая оптимизация.
AdaptiveFlow поддерживает более 1500 комбинаций методов докинга и оценки связывания, включая алгоритмы машинного обучения, GPU-ускорение и модели вроде DiffDock и TANKBind. Во время масштабных тестов в Amazon Web Services платформа почти линейно масштабировалась до 5,6 млн одновременно работающих виртуальных процессорных ядер. По оценке авторов, адаптивный отбор химического пространства способен уменьшить стоимость поиска до 1000 раз, а современные GPU- и ИИ-методы могут дополнительно повысить производительность в 10–100 раз.
Разработчики опубликовали AdaptiveFlow с открытым исходным кодом. Платформа не заменяет лабораторные эксперименты и не превращает найденные молекулы в готовые препараты, но позволяет значительно сократить число соединений, которые приходится подробно моделировать, синтезировать и проверять. При росте виртуальных химических библиотек до сотен миллиардов и триллионов вариантов такой предварительный отбор может стать одним из способов сделать поиск новых лекарственных молекул технически и экономически выполнимым.
