Глиобластома не боится иммунитета. Она подчинила его себе — и теперь наши собственные клетки работают против нас

У самок мышей с глиобластомой блокатор рецептора ГАМК типа B продлил выживаемость, тогда как у самцов такого эффекта не дал. Исследователи выяснили, что гамма-аминомасляная кислота, или ГАМК, усиливает способность определённой группы иммунных клеток защищать опухоль от Т-лимфоцитов. Результаты могут помочь подобрать отдельный подход к лечению пациенток, однако до клинического применения ещё далеко.

Глиобластома чаще развивается у мужчин и обычно протекает у них тяжелее, но женщины составляют около 40% пациентов. Опухоль остаётся самой распространённой первичной злокачественной опухолью головного мозга у взрослых: медианная выживаемость при болезни составляет примерно 18-20 месяцев. Разница между полами заметна и в реакции на лечение, поэтому учёные ищут причины не только в самих опухолевых клетках, но и в работе иммунной системы.

В центре работы оказались миелоидные супрессорные клетки, или MDSC. В норме клетки костного мозга сдерживают чрезмерное воспаление, чтобы иммунитет не повреждал здоровые ткани. Глиобластома привлекает MDSC в опухолевую ткань и использует их для подавления Т-лимфоцитов, способных распознавать и уничтожать злокачественные клетки.

У MDSC есть две основные группы: моноцитарные и гранулоцитарные. В опухолях мужчин и у самцов мышей чаще преобладают моноцитарные клетки. Для женских моделей болезни важнее гранулоцитарные MDSC: их рост ускоряет развитие глиобластомы, а высокая активность связанных с ними генов совпадает с худшим прогнозом у пациенток.

Поиск веществ, способных повлиять на гранулоцитарные MDSC, вывел исследователей на ГАМК. Нейромедиатор известен прежде всего как главный тормозный сигнал мозга: ГАМК помогает нервным клеткам не перевозбуждаться. Несколько потенциальных препаратов для воздействия на гранулоцитарные MDSC были связаны именно с передачей сигналов через ГАМК, поэтому учёные проверили её влияние на иммунные клетки.

В культуре клеток ГАМК включала рецептор типа B и меняла обмен веществ только у гранулоцитарных MDSC, полученных от самок мышей. Клетки начинали активнее захватывать аминокислоту L-аргинин с помощью транспортного белка CAT2 и повышали выработку фермента NOS2. NOS2 участвует в образовании оксида азота и пероксинитрита, которые тормозят деление Т-лимфоцитов. У моноцитарных MDSC самок и у обеих групп клеток самцов подобной перестройки не нашли.

Стимуляция рецептора ГАМК типа B препаратом баклофеном ускоряла развитие опухоли у самок мышей, но не меняла течение болезни у самцов. Баклофен также не влиял напрямую на размножение клеток глиобластомы в лаборатории. Результат зависел от иммунного окружения опухоли: после активации рецептора гранулоцитарные MDSC сильнее подавляли Т-лимфоциты.

Затем учёные применили вещество, блокирующее рецептор ГАМК типа B. У самок мышей с глиобластомой выживаемость выросла, а в гранулоцитарных MDSC внутри опухоли стало меньше NOS2. У самцов и мышей с ослабленным иммунитетом лечение не сработало. Полученные данные показывают, что препарат действовал не на опухолевые клетки напрямую, а на иммунную защиту новообразования.

Анализ человеческих образцов поддержал основную гипотезу, но пока не заменяет клинические испытания. В иммунных клетках опухолей у женщин чаще находили гены, связанные с передачей сигнала через ГАМК, включая гены рецептора типа B. Концентрация ГАМК также оказалась выше, хотя сравнение провели лишь на восьми образцах опухолей высокой степени злокачественности: двух от женщин и шести от мужчин. Маленькая выборка не позволяет считать показатель готовым диагностическим маркером.

Следующая задача состоит в том, чтобы подтвердить механизм на большой группе пациентов и найти лекарства, которые смогут подавить работу гранулоцитарных MDSC без опасного вмешательства в нервную систему. Миелоидные супрессорные клетки помогают и другим опухолям уходить от иммунного ответа, поэтому путь ГАМК - CAT2 - NOS2 может оказаться полезной мишенью не только при глиобластоме.