ИИ переписал часть алфавита жизни. Бактерия с изменённой рибосомой выжила — и это только начало

Почти вся известная жизнь собирает белки из одного и того же набора - 20 стандартных аминокислот. Эти молекулы работают как алфавит: клетка соединяет их в разном порядке и получает белки, из которых строит ферменты, мембраны, сигнальные системы и молекулярные машины. Но биологи давно задаются вопросом, всегда ли жизнь нуждалась именно в таком наборе. Возможно, самые ранние клетки использовали более простую химию, а современный «алфавит» появился позже.

Исследователи из Колумбийского университета, MIT и Гарварда проверили эту идею на бактерии Escherichia coli. Команда не создала организм, который полностью живёт на 19 аминокислотах: бактерия по-прежнему использует изолейцин в большей части генома. Но учёные сделали важный шаг в эту сторону — переделали часть рибосомных белков так, чтобы они обходились без изолейцина, и добились, чтобы бактерия после такой перестройки оставалась жизнеспособной.

Рибосомы выбрали не случайно. Это одни из самых древних и важных молекулярных машин клетки. Они читают генетическую инструкцию и собирают по ней белки. Если рибосома работает плохо, клетка быстро теряет способность расти и делиться. Сама рибосома устроена сложно: в E. coli она включает больше 50 белков, поэтому эксперимент сразу проверял не второстепенную деталь, а один из центральных механизмов жизни.

Цель - аминокислота изолейцин. Она близка по свойствам к валину и лейцину: все три относятся к гидрофобным аминокислотам и часто участвуют в укладке белков, помогая формировать их внутреннюю структуру. На первый взгляд может показаться, что изолейцин можно просто заменить похожими молекулами. Но белок работает не как строка текста, где достаточно поменять одну букву на похожую. Аминокислоты влияют на форму, гибкость и контакты белка с соседними молекулами, поэтому даже небольшая замена может нарушить работу всей конструкции.

Сначала исследователи пошли самым прямым путём. Они взяли 39 важных генов E. coli, которые кодируют жизненно необходимые или активно производимые белки, и заменили все участки с изолейцином на валин или лейцин. Получился почти механический поиск и замена в генетическом тексте. Бактерии после такого вмешательства выжили, но росли намного хуже обычных: их приспособленность упала примерно до 40% от дикого типа. Команда хотела получить не менее 90%, поэтому стало ясно: простая замена не сохраняет тонкую настройку белков.

Дальше исследователи подключили ИИ-модели для проектирования белков. Одни модели, включая ESM2 и MSA Transformer, анализировали последовательности аминокислот и подсказывали мутации, которые могли бы выглядеть правдоподобно с точки зрения эволюции. Такие системы работают примерно как языковые модели, но вместо слов читают белковые последовательности и учатся по огромным наборам природных белков. Другие модели, включая AlphaFold2 и ProteinMPNN, проверяли трёхмерную форму: свернётся ли изменённый белок правильно и сможет ли встроиться в рибосому рядом с другими молекулами.

ИИ не ограничился очевидными заменами. В одном из рибосомных белков, RpsJ, модели предложили перестроить альфа-спираль - участок белковой структуры, который соединяет разные части рибосомы. Чтобы компенсировать замену всего двух остатков изолейцина, система добавила восемь соседних мутаций. Для человека такой ход не выглядел бы очевидным: модель не просто подставила похожую аминокислоту, а изменила окружение, чтобы вся структура снова собралась в рабочую форму.

После этого началась самая трудоёмкая часть. Каждое предложенное изменение сначала проверяли отдельно. Многие индивидуальные правки действительно позволяли приблизить работу бактерий к целевому уровню в 90%. Но когда исследователи попытались объединить все удачные решения в одном геноме, клетки погибли. Это важная деталь: белки в клетке не существуют поодиночке. Замена, безопасная в одном месте, может вступить в конфликт с другой заменой, если обе оказываются в общей молекулярной системе.

Команде пришлось отлаживать геном вручную. Учёные вернулись к естественной последовательности E. coli и начали добавлять спроектированные ИИ участки небольшими группами. Каждый раз они смотрели, растут ли клетки, а когда рост прекращался, сужали поиск до конкретной проблемной области. Так удалось найти летальное сочетание изменений и подобрать рабочую конфигурацию.

Финальный штамм получил название Ec19. В нём 21 из 52 рибосомных белков полностью очищен от изолейцина. Для остальных белков команда также получила ИИ-переработанные варианты и проверила их по отдельности, но пока не смогла безопасно собрать весь набор в одной клетке. Несмотря на это, Ec19 оказался устойчивым: его приспособленность держалась выше 90% от обычной E. coli, а естественный отбор не вернул изменения назад даже за 450 поколений.

Этот результат не означает, что учёные уже получили жизнь с 19 аминокислотами. В рибосомных белках удалили 382 остатка изолейцина, но в остальной части генома E. coli остаётся больше 81 000 таких остатков в тысячах других белков. Полностью убрать одну аминокислоту из организма намного сложнее: нужно перепроектировать огромную часть белкового набора и убедиться, что все изменённые молекулы продолжают работать вместе.

Тем не менее работа показывает, что даже рибосома, один из самых консервативных и древних компонентов клетки, выдерживает частичное упрощение. Для исследований происхождения жизни это важный намёк. Если современную клетку можно сдвинуть в сторону более бедного аминокислотного набора, значит, ранние формы жизни теоретически могли работать с менее сложной химией, чем нынешние организмы.

Есть и прикладной смысл. Такие эксперименты помогают понять, как проектировать организмы с изменённой биохимией. В будущем это может пригодиться для биотехнологий, где клеткам придётся работать в необычных условиях, в том числе за пределами Земли, если часть привычных аминокислот окажется недоступной. Но до таких сценариев далеко: исследователям нужны более дешёвый и быстрый синтез ДНК, более точные модели проектирования белков и, вероятно, новые геномные ИИ-системы, которые будут обучаться не только на отдельных белках, но и на целых геномах.

Пока Ec19 остаётся обычным 20-аминокислотным организмом с частично переписанной рибосомой. Главный результат в другом: учёные показали, что базовую химию клетки можно менять аккуратнее, чем позволяла грубая ручная замена, а ИИ помогает находить компенсирующие решения там, где человеческая интуиция быстро упирается в сложность белковых структур.