Больше не стреляем по воробьям из пушки. Биологи нашли способ навести прицел точно на ВИЧ

Новый эксперимент на мышах показал, что вакцинный дизайн на основе «ДНК-оригами» может заметно лучше включать ключевые клетки иммунитета, которые нужны для борьбы с ВИЧ, чем привычные конструкции на белковых «каркасах». Суть подхода в том, что исследователи собирают из свернутой ДНК точно рассчитанную трехмерную наноструктуру и размещают на ней вирусные антигены, то есть фрагменты вируса, по которым иммунная система учится распознавать цель. Работа опубликована пятого февраля в журнале Science. Авторы объясняют, что у многих современных вакцин вместо цельного вируса используют антигены, «прикрученные» к вирусоподобным частицам. Проблема в том, что такие частицы часто делают на основе белковых каркасов (scaffolds): иммунитет воспринимает их как чужеродные и начинает вырабатывать антитела не только против нужного антигена, но и против самого каркаса. В итоге часть ответа уходит «в молоко», а реакция на цель может ослабевать, как показывают предыдущие исследования. В новом исследовании белковый каркас заменили на ДНК-структуру, и нежелательный ответ на основу резко снизился. На этом фоне вакцина дала до трех раз больше «клеток памяти» B-типа, которые важны для долгосрочной защиты и быстрее активируются при повторной встрече с патогеном.

Для ВИЧ это особенно чувствительный момент: вирус постоянно меняет форму поверхностных белков, поэтому антитела, которые работают против одного варианта, часто бессильны против другого. В идеале вакцина должна выводить организм на так называемые широко нейтрализующие антитела, которые цепляются за участки вируса, почти не меняющиеся от штамма к штамму. Один из известных примеров такого ответа связан с антителом VRC01, нацеленным на участок оболочки ВИЧ, через который вирус «подбирает ключ» к клеткам иммунной системы. Но B-клетки, способные запустить VRC01-подобный ответ, в организме встречаются крайне редко, и из-за этой «редкости цели» даже умеренный побочный иммунный шум может мешать нужной реакции, отмечает исследователь ВИЧ из Weill Cornell Medicine Джон Мур (John Moore), не участвовавший в работе. Идея «тихого» ДНК-каркаса как раз в том, чтобы не разбрасывать внимание иммунитета на основу и тем самым усилить попадание в цель. По словам иммунолога из Университета Мельбурна Адама Уитли (Adam Wheatley), разработка вакцины против ВИЧ остается крайне сложной задачей, а организм должен выйти на широко нейтрализующие антитела. Иммунолог из Университета Пенсильвании Раис Андраби (Raiees Andrabi) отмечает, что из-за редкости нужных B-клеток активация таких ответов превращается в инженерную проблему.

Для этого исследователи использовали антиген, разработанный около десяти лет назад, который имитирует CD4-связывающий участок и выборочно связывается с рецепторами редких B-клеток. Вдохновение объединить антиген с ДНК-оригами пришло после экспериментов с экспериментальной вакциной от COVID-19, где иммунная система почти не реагировала на ДНК-каркас. Первый автор работы, исследовательница MIT Анна Романова, в комментарии подчеркивает, что «тихий» каркас особенно полезен в случае ВИЧ, где нужные B-клетки крайне редки, а соавтор исследования, профессор MIT Марк Бате (Mark Bathe), назвал результаты потенциальным прорывом.

При этом исследователи подчеркивают, что инженерно такой вариант не взлетел с первого раза. Ранние версии давали слабую реакцию, потому что после инъекции плохо попадали в лимфоузлы, где B-клетки проходят «обучение». Команда переработала конструкцию так, чтобы антигены располагались плотнее и точнее, а частицы лучше доставлялись в нужные зоны лимфоузла. Параллельно добавили молекулу, которая помогает рекрутировать T-клетки и поддерживать развитие иммунного ответа, потому что в белковых вакцинах такая поддержка часто возникает естественнее.

Пока все это результаты на модели мышей, и главный вопрос, который остается открытым, повторится ли такой эффект «фокусировки» иммунитета у людей. Кроме того, авторы еще не оценивали, сколько именно широко нейтрализующих антител в итоге вырабатывается, это планируют проверять дальше. Зато сама платформа выглядит многообещающе: ее можно тонко настраивать под нужную геометрию и набор антигенов, а потенциально применять не только для ВИЧ, но и для других быстро мутирующих вирусов вроде гриппа, где важно направлять иммунный ответ максимально прицельно. Отдельно исследователи напоминают, что вакцина против ВИЧ, если она появится, вероятно, будет не «один укол и готово», а схема из нескольких этапов, чтобы постепенно вывести иммунитет на нужный тип антител. Но в этой логике, как считают эксперты, ДНК-оригами может помочь сделать первый шаг заметно эффективнее.