От яда до лекарства — один атом. Химики решили 80-летнюю загадку, которая мешала создавать безопасные молекулы

Химики десятилетиями смотрели на одну старую реакцию примерно так же, как на капризный механизм: работает, но предсказать результат почти невозможно. Теперь исследователи из Университета Сент-Эндрюса заявили, что нашли недостающий элемент в 80-летней загадке и научились управлять тем, что раньше ускользало от контроля. Если выводы подтвердятся в широком наборе условий, это может заметно упростить производство тонких органических веществ, включая компоненты лекарств.

Речь идет о так называемой [1,2]-перегруппировке Виттига. Она переставляет атомы внутри молекулы, создавая новые связи и потенциально позволяя собирать сложные структуры быстрее. Проблема в том, что для современной фармхимии важна не только сама структура, но и ее пространственная “ориентация”. Многие молекулы бывают хиральными: они асимметричны и существуют в двух зеркальных вариантах, условно “правом” и “левом”. Часто терапевтический эффект дает только один вариант, а второй либо слабее, либо способен вызвать нежелательные побочные эффекты. Поэтому задача “собрать сразу нужную руку” в химии лекарств критична.

Перегруппировка Виттига была известна более 80 лет, но считалась слишком непредсказуемой именно в плане хиральности. Химики пытались заставить ее стабильно давать продукт одной “руки”, но снова и снова терпели неудачу. По мере протекания реакции контроль над хиральностью, как считалось, терялся, из-за чего метод почти не использовали в современной асимметрической каталитической химии, несмотря на его потенциальную полезность.

Команда из Сент-Эндрюса совместно с коллегами из Университета Бата подошла к проблеме заново. Они объединили аккуратные лабораторные эксперименты с расчетами методами квантовой химии и рассмотрели реакцию “под микроскопом”, шаг за шагом. И обнаружили, что процесс не так прост, как думали раньше. Вместо одного прямого акта перестройки идет каскад событий: сначала катализатор направляет молекулу через асимметрический этап, который и задает нужную хиральность. А затем происходит тонкая, ранее не распознанная “перетасовка” внутри молекулы, которая, вопреки прежним ожиданиям, не разрушает уже установленную ориентацию, а сохраняет ее.

Именно этот скрытый этап, по словам авторов, и был недостающей частью пазла. Раньше предполагали, что как только перегруппировка стартовала, “память” о хиральности неизбежно стирается. Новые результаты показывают, что при правильных условиях молекула способна перестроиться, не теряя трехмерной конфигурации. Это объясняет, почему прежние подходы проваливались, и указывает, как теперь можно надежно контролировать ход реакции.

“Это открытие означает фундаментальный сдвиг в том, как мы понимаем и контролируем стереохимию в реакциях перегруппировки”, заявил руководитель работы, профессор Эндрю Смит из Университета Сент-Эндрюса. Соавтор из Бата, доктор Мэтью Грейсон, добавил, что результаты “открывают дверь” к новым асимметрическим превращениям, которые раньше считались недоступными.

Практический смысл звучит просто: быстрее, чище и избирательнее получать сложные молекулы в одной нужной “руке”. Это особенно важно для разработки и производства лекарств, где точность пространственной структуры часто решает, станет ли молекула лекарством или проблемой. Заодно выигрывают и другие области тонкого органического синтеза, от материалов до агрохимии. И, пожалуй, главное в этой истории то, что даже классические реакции, которые вроде бы изучены вдоль и поперек, иногда скрывают неожиданный механизм, который меняет правила игры.