Выключить «тихого убийцу». Новая терапия спасает от инфаркта за один укол

Генная система CRISPR добралась до одной из главных причин сердечно-сосудистых заболеваний: опасных жиров в крови. На сессиях Американской кардиологической ассоциации AHA 2025 компания Scribe Therapeutics представила данные о трех экспериментальных препаратах, которые с помощью редактирования генов и эпигенома резко снижают уровень "плохого" холестерина и других липидов в крови. Результаты получены на клеточных культурах, мышах и приматах и подробно описаны в пресс-релизе компании.

Флагманский препарат Scribe использует эпигеномное редактирование и нацелен на ген PCSK9, один из ключевых регуляторов уровня липопротеинов низкой плотности (LDL). В опытах на приматах одна инфузия снизила уровень LDL до 68 % и удерживала его на низком уровне более 515 дней без заметного токсического воздействия на печень. В клетках человеческой печени препарат практически не затрагивал работу посторонних генов, что говорит о высокой точности и аккуратном воздействии на эпигенетическом уровне.

Высокий холестерин давно считается "тихим убийцей": он годами накапливается в стенках сосудов, сужает просвет артерий и повышает риск инфаркта и инсульта. Сейчас пациентам с повышенным риском обычно назначают статины и рекомендуют менять образ жизни. Стандартный подход - это ежедневный прием препаратов, описанных, например, в материалах клиники Мэйо по терапии статинами. Такой режим нужно выдерживать годами, а часть пациентов вообще прекращает лечение. Ген PCSK9 уже стал целью для нескольких одобренных препаратов, блокирующих одноименный белок, о чем сообщали FDA-одобрения, однако эти средства требуют регулярных инъекций.

Попытки напрямую изменить сам ген PCSK9 с помощью классического CRISPR или базового редактирования дают более долговременный эффект, но несут риск необратимых и неожиданных изменений ДНК. На этом фоне интерес смещается к эпигенетическим редакторам. Вместо того чтобы "переписывать" ген, они вмешиваются в систему его включения и выключения. Scribe использует вариант CRISPR под названием CasX: направляющая РНК подводит фермент к участкам, управляющим активностью PCSK9, и система "глушит" ген на уровне регуляции, не трогая последовательность ДНК. Такой подход потенциально уменьшает риск непредсказуемых мутаций и сохраняет возможность для более гибкого контроля дозировки.

PCSK9 не единственный ген, влияющий на риск сердечно-сосудистых катастроф. Компания CRISPR Therapeutics совместно с клиникой Кливленда испытала другой подход, нацеленный на ген ANGPTL3. У людей с природно нарушенной работой ANGPTL3 уровень LDL и триглицеридов ниже, а риск сердечных заболеваний уменьшен. В первой фазе клинического исследования, описанной в журнале NEJM, 15 пациентам с различными нарушениями липидного обмена ввели терапию на основе CRISPR Cas9, отключающую ANGPTL3. Уже через две недели и сам белок, и LDL заметно упали и оставались сниженными как минимум 60 дней при приемлемом профиле безопасности. В пресс-релизе компании и в сообщении Американской кардиологической ассоциации авторы называют результаты беспрецедентными и подчеркивают потенциал "однократного вмешательства" вместо многолетней терапии.

Еще один важный игрок в картине риска - липопротеин(a), необычная частица, похожая на LDL, но с более сложной структурой. Повышенный уровень Lp(a) у примерно трети населения мира в основном связан с наследственностью и плохо поддается классическим методам коррекции. По оценкам Национального института сердца, легких и крови США, около 30 % людей имеют повышенную концентрацию липопротеина(a), и снизить ее с помощью диеты или обычных препаратов крайне сложно.

На AHA 2025 Scribe представила данные о редактировании гена, отвечающего за синтез Lp(a) в печени, с помощью собственной системы CasXE. В опытах на мышах одна инъекция снижала уровень этих частиц до 95 % без заметных побочных генетических правок. Третий препарат компании направлен на ген APOC3, участвующий в регуляции уровня триглицеридов и других липидов. Люди с естественно сниженной активностью APOC3 реже сталкиваются с атеросклерозом. В экспериментах с приматами одно введение редактора CasXE изменило более 75 % клеток печени. В моделях на мышах это почти полностью нормализовало повышенные концентрации жиров в крови.

Пока все эти разработки остаются на стадии доклинических испытаний и ранних небольших клинических исследований. Впереди масштабные плацебо-контролируемые испытания, тщательный поиск редких побочных эффектов, проверка того, как долго сохраняется эпигенетический эффект у человека и насколько он обратим. Тем не менее намечается довольно четкий тренд: вместо ежедневных таблеток на годы пациенты с врожденными или тяжелыми нарушениями липидного обмена в перспективе могут получить одну инъекцию, которая надолго "переподстроит" работу ключевых генов и снизит риск сердечно-сосудистых катастроф.