Одна буква в ДНК убивала младенца — врачи переписали геном за 6 месяцев и создали лекарство только для него

Когда Кэй Джей Малдун был ещё младенцем, врачи сделали то, что раньше казалось почти невозможным: разработали и применили генетическое лечение, созданное специально для него. Мальчик родился с редкой мутацией, из-за которой его организм не выводил аммиак — токсичное соединение, образующееся при расщеплении белка. У здорового человека печень быстро обезвреживает аммиак, превращая его в безопасное вещество. Но при нарушении этого процесса токсин накапливается и повреждает мозг. Болезнь протекает стремительно: половина младенцев с таким диагнозом погибает, а те, кто выживает, часто получают тяжёлые неврологические последствия и в дальнейшем нуждаются в пересадке печени.

У Кэй Джея причиной болезни стала ошибка в гене CPS1, который участвует в цикле переработки аммиака. Одна изменённая «буква» в ДНК приводит к тому, что печень не может синтезировать нужный фермент. В крови быстро накапливается токсичный аммиак, появляются рвота, вялость, спутанность сознания и признаки поражения нервной системы. Такое состояние известно как нарушение цикла мочевины. Для него существуют поддерживающие препараты, но они лишь временно снижают уровень аммиака. Чтобы не допустить ухудшения, детям приходится жить на строгой низкобелковой диете. Любая инфекция у младенца способна резко ухудшить картину.

До лечения мальчика держали в отдельной палате: обычный вирус мог привести к необратимым последствиям. Родители почти смирились с тем, что ребёнок останется в больнице на неопределённый срок — состояние было столь тяжёлым, что врачи обсуждали переход к паллиативной помощи.

Перелом наступил, когда специалисты, изучив его геном, обнаружили конкретную мутацию. Она идеально подходила для метода, который позволяет исправлять отдельные нуклеотиды — так называемого базового редактирования. Это одна из версий CRISPR-технологии: вместо того чтобы разрезать ДНК, как это делает классическая система, базовый редактор меняет одну букву в генетическом коде на другую. Может казаться, что такая коррекция несущественна. Но даже единичное изменение способно полностью изменить структуру будущего белка, а вместе с ним — работу клеток. В случае Кэй Джея исправление этой ошибки вернуло системе обезвреживания аммиака возможность работать.

Сам процесс подготовки терапии занял всего 6 месяцев — сроки, совершенно несопоставимые с обычной разработкой генетических вмешательств. Обычно новые редакторы проходят долгий путь: лабораторные этапы, испытания на животных, многочисленные проверки безопасности. Здесь же у исследователей была конкретная цель: создать инструмент, который исправит одну уникальную мутацию.

Базовое редактирование уже используется в клинических исследованиях. Например, его применяют для пациентов с наследственно повышенным холестерином, где редактирование происходит в клетках печени. В других проектах учёные корректируют генетический дефект в стволовых клетках крови, чтобы лечить серповидноклеточную анемию. В этих случаях мишень у всех пациентов одна и та же. У Кэй Джея, напротив, мутация была уникальной, поэтому готовый инструмент использовать было нельзя: редактор нужно было разрабатывать специально.

Команда, объединившая врачей, академических исследователей и специалистов из нескольких биотехнологических компаний, создала терапию в сжатые сроки. Для работы базовому редактору необходимы две составляющие. Первую роль выполняет направляющая РНК: она находит нужный участок ДНК благодаря комплементарной последовательности и подводит редактор к месту мутации. Вторую роль играет белок, который химически изменяет конкретный нуклеотид, заменяя ошибочную букву на правильную. Инструкции для синтеза этих компонентов упаковали в липидные наночастицы — миниатюрные пузырьки жира, которые после инфузии естественным образом концентрируются в печени. Там клетки считывают «рецепт», производят нужные молекулы, и редактор начинает работу.

Мальчику сделали 3 введения. Уже через несколько недель анализы стали улучшаться: он смог переносить больше белка, а уровень аммиака стабилизировался. Его развитие ускорилось, и примерно к 10 месяцам малыша выписали домой. Он впервые смог покинуть палату и начать осваивать обычную жизнь, включая свои первые шаги.

История Кэй Джея показала, что индивидуальное генетическое лечение может работать. Но также она продемонстрировала, насколько важно уменьшить промежуток между диагнозом и вмешательством. В США редкими наследственными болезнями страдают более 30 миллионов человек, и десятки тысяч диагнозов настолько уникальны, что фармкомпании просто не могут вкладываться в разработку для каждого отдельного варианта мутации. В результате семьи остаются в ситуации, когда причина болезни давно известна, а средства для её устранения нет.

Врачи мальчика предлагают сделать следующий шаг — провести клиническое исследование, в котором примут участие как минимум 5 детей с нарушениями цикла мочевины, вызванными разными генами. У всех участников будет свой вариант мутации, поэтому для каждого потребуется своя направляющая РНК. Но базовый принцип терапии останется общим: одна и та же система редактирования и один и тот же способ доставки. Детей будут наблюдать около 15 лет, чтобы оценить как краткосрочные улучшения, так и долгосрочные последствия.

Регуляторные требования долгое время усложняли подобные проекты: каждая терапия считалась отдельным препаратом, и её нужно было тестировать с нуля. После нескольких месяцев обсуждений FDA согласилось на иной подход. Теперь одно исследование сможет охватывать сразу все варианты терапии, если они построены на основе одной платформы редактирования.

На волне успеха появились и новые инициативы. Летом в Беркли начал работу центр, который будет развивать технологии генетических вмешательств для детей с редкими заболеваниями. Параллельно американское агентство ARPA-H запустило две программы, направленные на то, чтобы сделать персонализированные генетические методы более доступными.

Первая программа, THRIVE, сосредоточена на ускоренной разработке инструментов редактирования, которые можно адаптировать под конкретные мутации. Вторая, GIVE, ставит задачу наладить производство таких препаратов не только в крупных центрах, но и на базе обычных клиник — это снизит стоимость лечения и упростит логистику. Цель этих инициатив — создать систему, в которой генетическое лечение можно будет готовить по индивидуальному заказу в течение нескольких дней после постановки диагноза.

Для того чтобы такая модель стала обычной практикой, нужна поддержка исследовательских центров, фондов и регуляторов. Но история Кэй Джея показывает, что эта система уже начинает складываться, а значит, у многих семей появляется шанс на лечение, которое ещё несколько лет назад казалось недостижимым.