25 загадок горечи — ИИ вычислил рецепторы, от которых зависит и аппетит, и диабет

Рецепторные белки работают как молекулярные приёмники: они распознают сигнальные молекулы — лиганды — и запускают ответные реакции клетки. Рецепторы вкуса расположены в тканях полости рта и взаимодействуют с вкусовыми веществами, которые формируют ощущение сладкого, солёного, кислого, горького и умами.

За восприятие горечи отвечают рецепторы семейства T2R. Их обнаруживают не только на языке: такие белки есть и в особых нейроподобных клетках кишечника, которые передают информацию из пищеварительного тракта в центральную нервную систему. Это связывает T2R с работой оси кишечник — мозг, влияющей на обмен веществ, регуляцию аппетита и толерантность к глюкозе.

У человека описано 25 типов T2R, однако для большинства пространственная организация до сих пор не установлена. Для предсказания трёхмерной формы белков широко применяются алгоритмы на основе машинного обучения . Ранее для T2R использовали AlphaFold2, а сейчас доступна обновлённая версия — AlphaFold3 , которая точнее реконструирует структуру и учитывает больше биофизических деталей.

Группа под руководством профессора Наоми Осакэбэ из Технологического института Сибаура применила AlphaFold3 для всех человеческих T2R и сопоставила результаты с прежними моделями AlphaFold2 и имеющимися экспериментальными данными по двум рецепторам — T2R14 и T2R46. Статья опубликована в журнале Current Research in Food Science ; среди соавторов — Такафуми Симидзу и Рио Ооно (Технологический институт Сибаура) и профессор Витторио Калабрезе (Университет Катании).

Последовательности аминокислот всех T2R исследователи взяли из базы UniProt и построили модели с помощью AlphaFold3. Для сравнения извлекли предсказания AlphaFold2 из открытой базы AlphaFold DB. Экспериментально определённые структуры T2R14 и T2R46 получили из Protein Data Bank. Для визуализации, выравнивания и оценки точности использовали специализированные программные пакеты, чтобы количественно сопоставить модели с крио-ЭМ и рентгеноструктурными данными.

Сравнение показало стабильное преимущество AlphaFold3. Для T2R14 точность оценивали по 115 криоэлектронным картам: новая версия давала лучшее совпадение с опытом. Для T2R46 проверка по трём независимым экспериментальным структурам также подтвердила, что AlphaFold3 во всех случаях ближе к реальным данным, чем предыдущая модель.

Отдельно изучили сходство и различия в пределах семейства. У мембранных рецепторов часть белка обращена внутрь клетки, а другая — наружу; связывание вкусовых молекул происходит во внешней области. Анализ показал, что внутриклеточные сегменты T2R более однотипны, тогда как наружные фрагменты заметно различаются. Такая вариативность именно там, где происходит контакт с лигандами, объясняет разный профиль чувствительности к тысячам горьких соединений.

Чтобы упорядочить многообразие, авторы сгруппировали рецепторы по структурной близости и выделили три кластера. Такая классификация помогает понять, почему одни подтипы реагируют на конкретные вещества, а другие — на иные наборы горьких молекул, и подсказывает, какие участки белка задают специфичность.

Работа затрагивает и механизмы передачи сигнала. Структура T2R приспособлена к распознаванию множества горьких веществ и взаимодействует с вкусо-специфическим G-белком альфа-густдуцином, который запускает внутриклеточные каскады, доводя сигнал до нейронов.

Понимание пространственной организации рецепторов горечи полезно не только для физиологии вкуса. Поскольку эти белки участвуют в поддержании связи кишечника с мозгом, точные модели облегчают разработку подходов в нутрициологии и фармакологии, в том числе для профилактики и терапии заболеваний образа жизни, например диабета.

Дальнейшие шаги включают сопоставление последовательности и формы в пределах семейства, а также изучение того, как индивидуальные различия в T2R отражаются на субъективном восприятии горечи. Это позволит связать генетические варианты с функциональными особенностями и завершить картину работы рецепторов на уровне молекулярных деталей .