Нейросети против змеиного яда: новый способ спасать жизни

leer en español

Нейросети против змеиного яда: новый способ спасать жизни

ИИ пробует себя в тонком искусстве разработки антитоксинов.

image

В последние годы ИИ успешно решает задачу предсказания трехмерной структуры белков – сложных молекул, необходимых для жизни. Теперь исследователи придумывают, как применить эти технологии на практике. Например, спасти человека после змеиного укуса.

В работе участвовал Дэвид Бейкер из Университета Вашингтона, получивший в декабре Нобелевскую премию. Его команда продемонстрировала , как современные компьютерные инструменты позволяют решать задачи, которые раньше казались практически невыполнимыми.

Змеиный яд представляет собой сложнейшую смесь токсинов, в основном белковой природы. При укусе они атакуют организм сразу по нескольким фронтам: одни вещества разрушают клетки, другие блокируют передачу нервных сигналов, третьи вызывают внутренние кровотечения. Сейчас врачи борются с отравлением с помощью антител – защитных белков, которые связывают вредоносные клетки и не дают им действовать. Для получения антител животным вводят небольшие дозы яда - достаточные, чтобы вызвать иммунный ответ, но недостаточные для смертельного исхода.

Главная проблема традиционных противоядий – их нестабильность. Антитела требуют постоянного охлаждения и даже в рефрижераторе сохраняют активность лишь ограниченное время. Для производства новых партий лекарства приходится регулярно делать инъекции животным и брать у них кровь. Процесс получается долгим, дорогим и не слишком гуманным.

Цель была в том, чтобы найти антителам альтернативу – создать белки меньшего размера и с более простой структурой. В этом случае их можно было бы синтезировать в бактериях, а готовое лекарство, вероятно, не нуждалось бы в холодильнике. Последнее особенно важно, поскольку большинство змеиных укусов происходит в сельской местности и дикой природе, вдали от медицинских центров.

Ученые сфокусировались на одном семействе ядовитых белков – трехпальцевых токсинах. Название они получили из-за своей необычной пространственной структуры: три цепочки аминокислот располагаются параллельно друг другу, образуя характерный узор, напоминающий три пальца. В биохимии такие структуры называют антипараллельными бета-слоями. Трехпальцевые токсины входят в состав яда самых опасных змей планеты – мамб, тайпанов и кобр.

Несмотря на относительно простое строение, они способны наносить два принципиально разных типа повреждений. Часть молекул разрушает мембраны клеток, буквально продырявливая их, что приводит к массовой гибели тканей. Другие блокируют рецепторы ацетилхолина – важнейшего нейромедиатора, который передает сигналы между нервными клетками. Наступает паралич мышц, включая дыхательные.

Поскольку механизмы действия патогенов различаются, ученые разработали защиту от каждого типа отдельно. Для создания белков-нейтрализаторов был задействован целый арсенал ИИ-инструментов: RFdiffusion, созданный на основе известного алгоритма Rosetta Fold, специализированную программу ProteinMPNN и знаменитую AlphaFold 2 от компании DeepMind.

Сначала RFdiffusion спроектировала структуры белков, которые могли бы блокировать бета-слои – те самые 'пальцы' ядовитой молекулы, отвечающие за её связывание с нервными рецепторами. Затем ProteinMPNN определил последовательности аминокислот, из которых должны состоять новые белки, чтобы принять нужную форму.

На следующем этапе AlphaFold 2 и программа Rosetta рассчитали силу взаимодействия между спроектированными белками и токсином. Из 44 вариантов, предложенных компьютером, ученые выбрали формулы с наиболее высокими показателями связывания. Затем они снова обратились к RFdiffusion, чтобы создать модификации с еще более сильным сродством к ядовитому элементу. Около 15% предложенных вариантов действительно показали улучшенные характеристики.

Чтобы проверить точность компьютерных прогнозов, команда использовала бактерии для производства обоих компонентов – и токсина, и белка-нейтрализатора. Изучив структуру их комплекса, специалисты убедились, что предсказания алгоритмов поразительно точны – молекулы взаимодействовали именно так, как рассчитала программа.

В экспериментах на мышах новый белок продемонстрировал впечатляющие результаты. Он полностью защищал животных от действия яда, если его количество в пять раз превышало количество токсина. Еще важнее то, что белок сохранял эффективность даже при введении через 30 минут после отравления – правда, в этом случае его требовалось в 10 раз больше. Такой сценарий ближе к реальным условиям, ведь помощь почти никогда не приходит мгновенно.

С токсинами второго типа – теми, что разрушают клеточные мембраны – ситуация оказалась сложнее. Они особенно опасны, поскольку входят в состав секрета плюющих кобр, способных поражать жертву на расстоянии. Были созданы белки, хорошо связывающиеся с ядом, но в опытах на мышах они не предотвращали повреждение тканей. Это лишь говорит о том, что механизм разрушения мембран пока не до конца изучен – возможно, специалисты пытались заблокировать не те участки.

Пока работа носит экспериментальный характер. Змеиный яд – чрезвычайно сложная смесь, содержащая десятки различных токсинов, а ученым удалось нейтрализовать только два из них. Более того, созданные препараты обладают высокой избирательностью: антитоксин, эффективное против яда одного вида змей, может не подействовать на токсины даже близкородственного вида.

Тем не менее исследование в очередной раз доказало потенциал искусственного интеллекта в биологии и медицине. Еще несколько лет назад было практически невозможно предсказать структуру белка, который бы эффективно связывался с заданной молекулой патогена. А на экспериментальную доработку даже удачных начальных идей уходили месяцы или годы лабораторных исследований. Теперь все эти расчеты можно выполнить на компьютере за считанные дни или недели.

Мы расшифровали формулу идеальной защиты!

Спойлер: она начинается с подписки на наш канал

Введите правильный пароль — подпишитесь!