Знаете, когда я впервые услышал эту историю, у меня был момент настоящего удивления. Препараты, которые принимают сотни миллионов людей по всему миру, чтобы не умереть от инфаркта, родились из обычной плесени. Причём открыл их человек, который буквально копался в образцах грибков, присланных со всей Японии. И вот что самое обидное — Нобелевскую премию за это так и не дали, хотя речь идёт об одном из важнейших медицинских открытий XX века.
Как биохимик из Токио решил повторить подвиг Флеминга
Начало 1970-х. Акира Эндо работает в фармацевтической компании Sankyo (сейчас это Daiichi Sankyo) и одержим одной идеей. Он помнит историю Александра Флеминга, который случайно обнаружил пенициллин в плесени. Эндо думает примерно так: если грибы могут производить антибиотики, убивающие бактерии, почему бы им не производить что-то, что блокирует синтез холестерина?
Логика была железная. Грибам не нужен холестерин в их клеточных мембранах, в отличие от животных и человека. Значит, они могли эволюционно выработать вещества, подавляющие его производство, чтобы защищаться от конкурентов или хищников. Коллеги смотрели на Эндо как на чудака, потому что к тому времени уже несколько крупных фармкомпаний попытались найти препарат против холестерина и потерпели неудачу.
Но Эндо был упрям. Он начал собирать образцы грибков отовсюду. Рисовые поля, гниющие фрукты, лесная подстилка. За два года его лаборатория протестировала больше 6000 штаммов различных плесеневых грибов. Представьте себе эту работу — изо дня в день проверять образец за образцом, получая один отрицательный результат за другим.
Прорыв в синем грибке
И вот летом 1971 года случилось. Штамм под номером ML-236B, выделенный из грибка Penicillium citrinum (да-да, родственник того самого пенициллинового гриба), показал мощное подавление фермента ГМГ-КоА-редуктазы. Это ключевой фермент в синтезе холестерина в печени. Проще говоря, грибок производил вещество, которое буквально выключало внутреннюю фабрику холестерина в организме.
Эндо назвал это вещество компактином, а позже оно стало известно как мевастатин. Первые тесты на животных были просто фантастическими. У кур холестерин падал на 50%, причём без видимых побочных эффектов. Казалось, что медицинский Грааль найден.
Но тут начались проблемы. Компания Sankyo испугалась потенциальной токсичности препарата после того, как в одном из долгосрочных исследований на собаках появились признаки возможных проблем. В 1980 году разработка была свёрнута. Эндо был раздавлен, но его работа уже не могла остаться незамеченной.
Как американцы подхватили эстафету
Пока японцы колебались, американская компания Merck активно работала над своей версией. Их исследователи нашли похожее вещество в другом грибке — Aspergillus terreus. Они назвали его ловастатин, и структурно он был почти идентичен компактину Эндо. Разница была минимальная — одна метильная группа, но патентно это уже был другой препарат.
Здесь началась настоящая патентная война. Японцы утверждали, что Merck фактически украла их идею и лишь слегка модифицировала молекулу. Американцы парировали, что они провели независимые исследования и нашли своё соединение. Юридические баталии тянулись годами, но в итоге Merck выиграла гонку на рынок.
В 1987 году ловастатин под торговым названием Mevacor стал первым статином, одобренным FDA. Это был прорыв. Препарат действительно работал, снижая уровень холестерина у пациентов на 20–40%. Количество инфарктов и инсультов у тех, кто его принимал, падало на треть. Merck заработала миллиарды.
Рынок на $19 млрд из плесени
Сегодня статины принимают около 200 миллионов человек по всему миру. Мировой рынок этих препаратов оценивается примерно в $19 млрд ежегодно. Появились более совершенные версии — симвастатин, аторвастатин (Lipitor), розувастатин. Каждое новое поколение работало чуть эффективнее и с меньшими побочками.
Статистика впечатляет. По оценкам медицинских исследований, статины предотвратили от 15 до 20 миллионов смертей от сердечно-сосудистых заболеваний за последние 30 лет. Это больше, чем население многих европейских стран. При этом всё началось с того самого образца синеватой плесени, которую Акира Эндо нашёл в своей коллекции.
Почему Нобелевку так и не дали
Вот тут начинается самое обидное. Эндо получил кучу других наград — японский орден Культуры, премию Ласкера (которую часто называют американской Нобелевкой), медаль Гарднера. Но саму Нобелевскую премию по физиологии и медицине ему так и не вручили.
Причины неочевидны и спорны. Возможно, сыграл роль тот факт, что Sankyo свернула разработку компактина, и в итоге первым на рынок вышел американский препарат от Merck. Может быть, Нобелевский комитет счёл, что открытие недостаточно фундаментально, поскольку Эндо по сути применил известный подход скрининга природных соединений.
Есть и другая версия. Некоторые считают, что вклад Эндо просто растворился среди множества последующих исследователей, которые разрабатывали новые поколения статинов. В науке это обычная история — первопроходец не всегда получает главную награду, особенно если его работа была быстро развита и коммерциализирована другими.
Лично мне это кажется несправедливым. Человек сделал концептуальный прорыв, доказал принципиальную возможность снижения холестерина через ингибирование ГМГ-КоА-редуктазы, нашёл первое работающее вещество. Всё остальное было уже развитием его идеи.
Что это изменило в медицине
Влияние открытия Эндо трудно переоценить. До появления статинов врачи могли лишь рекомендовать пациентам диету и физические упражнения. Это помогало, но недостаточно, особенно людям с генетически высоким холестерином. Семейная гиперхолестеринемия часто приводила к инфарктам у людей в 30–40 лет.
Статины изменили правила игры. Они стали стандартом профилактики для миллионов людей с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний. Да, есть побочные эффекты — мышечные боли у небольшого процента пациентов, риск диабета при длительном приёме. Но соотношение польза-риск однозначно в пользу применения для большинства пациентов.
Интересно, что исследования последних лет показывают дополнительные эффекты статинов — они обладают противовоспалительным действием, могут снижать риск некоторых видов рака, помогают при ревматоидном артрите. Вещества из грибков оказались гораздо многограннее, чем думали изначально.
Уроки из истории с плесенью
Для меня эта история про несколько важных вещей. Во-первых, про упорство. Эндо проверил 6000 образцов грибков, прежде чем нашёл нужный. Любой нормальный человек бросил бы после первой тысячи. Во-вторых, про то, что природа уже изобрела решения многих наших проблем — нужно просто знать, где искать.
Грибы вообще оказались невероятно щедрым источником медицинских открытий. Пенициллин, циклоспорин (иммуносупрессор для трансплантации органов), теперь вот статины. Может, стоило бы обращать больше внимания на эти скромные организмы вместо того, чтобы пытаться синтезировать всё с нуля в лаборатории.
Акира Эндо умер в июне 2024 года в возрасте 90 лет. Он не получил Нобелевскую премию, но его наследие живёт в миллионах людей, которые избежали инфаркта благодаря маленькой молекуле из плесени. По-моему, это куда важнее любых наград.
